Atividade anti-inflamatória e antioxidante do composto p-cloro-fenil-selenoesterol em um modelo de doença inflamatória intestinal em camundongos

Abstract

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma doença crônica, recidiva e de etiologia desconhecida. Fatores ambientais, estresse oxidativo e fatores imunológicos podem estar relacionados as causas dessa doença, e a colite ulcerativa e a doença de Crohn são exemplos dessa patologia. O mecanismo patogênico da DII é assumido como sendo um desequilíbrio da resposta imunológica a antígenos no ambiente intestinal. Os principais tratamentos das DII não são geralmente bem tolerados já que demonstram causar efeitos colaterais e, além disso, apresentam alta taxa de reincidências. A DII induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em modelos de roedores é caracterizada por aumento dos níveis de marcadores inflamatórios como TNF-α e interleucinas (IL-1β, IL-12, IL-17, IL-18 e IL-6). Tendo em vista a busca por alternativas eficazes nos tratamentos destas DII, os compostos orgânicos de selênio vêm se destacando como substâncias com potencial terapêutico, devido às suas atividades farmacológicas, como anti-inflamatória e antinociceptiva. Aliado a isso, o estudo de compostos de selênio combinados à oxiesteróis tem evidenciado resultados promissores. Demonstrou-se recentemente que o composto p-cloro-fenil-selenoesterol possui efeito antioxidante e anti-inflamatório em um modelo de dor e inflamação em camundongos. O objetivo desse trabalho foi investigar o efeito anti-inflamatório do composto p-cloro-fenil-viii

selenoesterol (PCS), no modelo de DII induzida pelo TNBS em camundongos Swiss fêmeas. Os camundongos receberam o composto PCS) (10mg/kg; p.o.) durante todo o experimento (9 dias) por via oral. No quinto dia induziu-se a colite utilizando 2 mg de TNBS dissolvido em 0,1mL de uma solução de etanol a 50%, o qual foi administrado pela via intrarretal. No décimo dia, os camundongos foram eutanasiados e as amostras de sangue e cólon foram coletadas para as respectivas dosagens dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo, analise histopatológica e sinais clínicos da doença. Os resultados obtidos demonstram que os animais tratados com TNBS apresentaram redução do comprimento colônico e aumento nos níveis da citocina pró inflamatória interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF-α), e aumento dos níveis da enzima mieloperoxidase (MPO), tratamento com PCS foi capaz de reduzir os níveis das citocinas pró inflamatórias IL-6 e do TNF-α aos níveis do controle, além de evitar a redução do comprimento colônico que é um dos sinais da colite experimental induzida por TNBS. Nesse estudo também se observou uma melhora nos danos histológicos nos animais tratados com PCS em comparação com o grupo induzido por TNBS. Além disso, o tratamento com o PCS foi capaz de diminuir o estresse oxidativo e prevenir a diminuição das defesas antioxidantes no cólon de animais com DII induzida por TNBS. Portanto, nossos resultados sugerem que o tratamento com PCS apresentou uma melhora no quadro clínico da DII experimental em camundongos e que pode, futuramente e após mais estudos sobre este composto, tornar-se um potencial agente terapêutico para o tratamento de doenças inflamatórias, bem como as intestinais, colite ulcerativa e doença de Crohn.

The Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a chronic, recurrent disease and of unknown etiology. Factors that may relate the causes of this disease are environmental factors, oxidative stress and immune factors. Example of this disease is the Ulcerative Colitis and Crohn's Disease. The main treatments of IBD are not generally well tolerated, they have side effects and have a high rate of relapse. The pathogenesis of IBD is assumed to be an imbalance of the immune response to antigens in the intestinal environment. IBD induced by 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) in rodent models is characterized by increased levels of inflammatory markers such as TNF-α and interleukins (IL-1β, IL-12, IL-17, IL- 18 and IL-6). The organic selenium compounds have been highlighted as substances with therapeutic potential because of their pharmacological activities such as anti-inflammatory and antinociceptive. Allied to this, the study combined with the selenium compounds oxiesteróis has shown promising results, it was demonstrated recently that PCS compound has antioxidant and anti-inflammatory effect in a model of pain and inflammation in mice. The aim of this study was to investigate the anti-inflammatory effect of p-chloro-phenyl-selenoesterol compound in IBD model induced by TNBS in Swiss female mice. The mice received the p-chlorophenyl-selenoesterol compound (PCS) (10mg / kg; po) throughout the experiment (9 days) orally. On the fifth day colitis was induced using 2 mg of TNBS dissolved in 0.1 mL of a 50% ethanol x

solution, which was administered via intrarectal. On the tenth day, mice were euthanized and samples of blood and colon were collected for the respective levels of inflammatory markers of oxidative stress, histopathological and clinical signs of disease. The results show that animals treated with TNBS showed a reduction in colonic length, and increased levels of interleukin pro-inflammatory cytokine-6 (IL-6) and tumor necrosis factor (TNF-α) and increased levels of Myeloperoxidase enzyme (MPO), treatment with PCS was able to reduce the levels of pro inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α levels to control and avoids the reduction in colonic length which is one of signs of experimental colitis induced by TNBS. In this study there was also an improvement in the histological analysis the animals treated with PCS compared with the group induced by TNBS. Furthermore, combined with improvements in inflammatory and histological parameters, treatment with PCS was able to decrease oxidative stress and prevent the decrease of antioxidant defenses in the colon of animals with TNBS-induced IBD. This finding suggests that treatment with PCS showed an improvement of the clinical picture in IBD in experimental mice and which could be a potential therapeutic agent for the treatment of inflammatory diseases, and intestinal, Ulcerative Colitis and Crohn's Disease.