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Tipo: Dissertação
Título: Estudos de modelagem molecular, de homologia e ancoramento de proteínas dead-box ddx3 para fins de desenvolvimento de compostos antivirais
Título(s) alternativo(s): Molecular modeling, homology and anchoring studies of dead-box ddx3 proteins for the development of antiviral compounds
Autor(es): Oliveira, Alisson Felipe de
Primeiro Orientador: Paula, Favero Reisdorfer
Resumo: O surgimento de múltiplas cepas resistentes a fármacos são um risco de falha na terapia antiviral. Em consequência dessa condição, existe a necessidade de identificar fármacos novos que possam ser utilizados contra esses patógenos no desenvolvimento de agentes terapêuticos seguros e efetivos. Estudos recentes sugerem que cofatores celulares estão envolvidos em etapas importantes da replicação viral. O DEAD-box RNA helicase DDX3 é uma enzima humana que interage com proteínas codificadas por alguns vírus, e que a usam para favorecer a sua replicação. No presente trabalho, realizamos estudos de modelagem de homologia de proteínas e ancoramento molecular, predição de toxicidade e de bioatividade de compostos candidatos a antivirais. Uma vez que a estrutura tridimensional de DDX3 humana em sua conformação fechada não está disponível experimentalmente, DDX3 foi predita por modelagem de homologia a partir da ferramenta MODELLER 9v20, utilizando múltiplos modelos. A minimização de energia de proteína modelada foi feita usando os softwares Chimera 1.10.1 e validada pelo gráfico de Ramachandran com 99.7% de resíduos de DDX3 na região permitida, sendo que o fator de qualidade geral foi de 78.247 usando o software ERRAT o que resultou em dados validados por suas qualidades estereoquímicas. O modelo protéico foi utilizado para ancoragem dos compostos tidiazuron e cetoprofeno inibidores potenciais da DDX3 utilizando o software Autodock 4.2. Curiosamente, entre os resíduos de ligação de ambos os compostos estão a PHE 357 e o THR 323. Estes resíduos desempenham papel fundamental na atividade dos inibidores da DEAD-BOX DDX3. Assim, este estudo fornece mais informações sobre as relações inibitórias da helicase DDX3 e abre caminhos para a concepção de estratégias eficazes para superar a resistência aos antivirais ao inibir a replicação de vírus que utilizam cofatores celulares. Além disso, os perfis de bioatividade como o “druglikeness”, “drugscore” e filtro de propriedades físico-químicas da regra dos cinco de Lipinski, desses compostos resultaram em valores promissores e, portanto, esses potenciais agentes inibidores podem ser tomados em estudos pré-clínicos e clínicos como terapia antiviral.
Abstract: The emergence of multiple drug-resistant strains poses a risk of failure in antiviral therapy. As a result of this condition, there is a need to identify new drugs that can be used against these pathogens in the development of safe and effective therapeutic agents. Recent studies suggest that cellular cofactors are involved in important steps of viral replication. The DEAD-box RNA helicase DDX3 is a human enzyme that interacts with proteins encoded by some viruses, and that use it to favor their replication. In the present work, we carried out studies of protein homology modeling and molecular anchoring, toxicity and bioactivity prediction of antiviral candidate compounds. Since the three-dimensional structure of human DDX3 in its closed conformation is not experimentally available, DDX3 was predicted by homology modeling using the MODELLER 9v20 tool, using multiple models. The energy minimization of the modeled protein was done using Chimera 1.10.1 software and validated by the Ramachandran plot with 99.7% of DDX3 residues in the allowed region, and the overall quality factor was 78,247 using the ERRAT software which resulted in data validated for their stereochemical qualities. The protein model was used to anchor the compounds tidiazuron and ketoprofen potential inhibitors of DDX3 using Autodock 4.2 software. Interestingly, among the binding residues of both compounds are PHE 357 and THR 323. These residues play a fundamental role in the activity of DEAD-BOX DDX3 inhibitors. Thus, this study provides more information about the DDX3 helicase inhibitory relationships and opens the way for the design of effective strategies to overcome antiviral resistance by inhibiting the replication of viruses that use cellular cofactors. In addition, bioactivity profiles such as the “druglikeness”, “drugscore” and physicochemical properties filter of Lipinski's rule of five, of these compounds resulted in promising values and, therefore, these potential inhibitory agents can be taken in pre-clinical studies. -clinical and clinical as antiviral therapy.
Palavras-chave: Homology modeling
Antivirais
Prediction of bioactivity and physicochemical properties
Molecular anchoring
Antivirals
Modelagem de homologia
Predição de bioatividade e propriedades físico-químicas
Dead Box DDX3
Ancoramento molecular
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal do Pampa
Sigla da Instituição: UNIPAMPA
Campus: Campus Uruguaiana
Curso: Mestrado Acadêmico em Ciências Farmaceuticas
Citação: OLIVEIRA, Alisson Felipe de. Estudos de modelagem molecular, de homologia e ancoramento de proteínas dead-box ddx3 para fins de desenvolvimento de compostos antivirais. 72p. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Pampa, Uruguaiana, 2018
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.unipampa.edu.br/jspui/handle/riu/8416
Data do documento: 2018
Aparece nas coleções:Mestrado em Ciências Farmacêuticas

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