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Tipo: Tese
Título : Investigação da ação da crisina e os possíveis mecanismos envolvidos na redução do déficit de memória induzido pelo hipotireoidismo em camundongos
Otros títulos : Investigation of chrisina action and possible mechanisms involved in reducing the memory deficit induced by hypothyroidism in mice
Autor(es): Bortolotto, Vandreza Cardoso
Primeiro Orientador: Prigol, Marina
Coorientador: Guerra, Gustavo Petri
Resumo: A redução da secreção dos hormônios 3,5,3’-triiodotironina (T3) e 3,5,3’,5’-tetraiodotironina ou tiroxina (T4) pela glândula tireoide acarreta o desenvolvimento de hipotireoidismo, uma disfunção endócrina que está associada a desordens neuropsiquiátricas e declínio cognitivo. O flavonoide 5,7-dihidroxi-2-fenil-4H-cromeno-4-ona ou 5,7-dihidroxiflavona, popularmente conhecido como crisina, apresenta ações terapêuticas já elucidadas, tais como ação neuroprotetora em diferentes estudos de desordens neurológicas, incluindo a melhora de memória em roedores. Neste sentido, o objetivo da presente tese foi investigar se a crisina é capaz de reduzir o déficit cognitivo ocasionado pelo hipotireoidismo e verificar o envolvimento dos sistemas glutamatérgico, colinérgico e neurotrofinérgico. Primeiramente os camundongos C57BL/6 fêmeas foram divididos em dois grandes grupos: controle e hipotireoidismo. O hipotireoidismo foi induzido pela exposição contínua ao fármaco antitireoideo metimazol (MTZ) 0,1% + 0,475% de sucralose, durante 31 dias na água de beber. No 31º dia foi retirado sangue da veia caudal e determinado os níveis de T3 e T4. Após os animais foram separados em quatro grupos: controle, hipotireoidismo, crisina, hipotireoidismo + crisina. A crisina (20 mg/kg) foi administrada a partir do dia 33 de tratamento, diariamente por 28 dias, via oral. Ao final do tratamento, os animais passaram por testes comportamentais de locomoção e de memória. Após os testes comportamentais, o sangue foi coletado para dosagem dos níveis plasmáticos de T3 e T4. Estruturais cerebrais (córtex pré-frontal e hipocampo) também foram coletadas para análises bioquímicas. Analisamos o efeito da crisina em atenuar esses déficits de memória por análises in vivo, ex vivo e análises in sílico. Desta forma, esta tese envolveu dois estudos principais separados em dois artigos publicados. No primeiro estudo, avaliamos a memória de longa duração através do labirinto aquático de Morris e esquiva passiva. Em ambos os testes, a crisina foi capaz de reverter o déficit de memória causado pelo hipotireoidismo. Assim, analisamos o sistema glutamatérgico, através dos níveis de glutamato e atividade da enzima Na+ ,K+ -ATPase, e o sistema colinérgico através da atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) nas estruturas cerebrais. Os resultados demonstraram que a crisina atua aumentando os níveis de glutamato no córtex pré-frontal e aumenta de maneira parcial estes níveis no hipocampo, que estavam diminuídos nos animais com hipotireoidismo, e aumentou a atividade da Na+ ,K+ -ATPase em ambas as estruturas cerebrais que estavam diminuidas nos animais com hipotireoidismo. A atividade da AChE não foi afetada com o hipotireoidismo. Com isso, destacamos a ação protetora da crisina em alguns alvos moleculares 9 do sistema glutamatérgico que foram alterados pelo hipotireoidismo, atenuando o prejuízo cognitivo nos animais hipotireoideos. No segundo estudo, analisamos o sistema neurotrofinérgico, através da avaliação da memória de longa duração pelo labirinto aquático de Morris; estes resultados corroboraram com os resultados do primeiro artigo, em que os animais com hipotireoidismo desmonstraram um déficit de memória, e o tratamento com crisina foi capaz de reverter este prejuízo cognitivo. Nas análises ex vivo, verificamos os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator de crescimento do nervo (NGF) em que o hipotireoidismo diminuiu o nível dessas neurotrofinas, e a crisina foi capaz de normalizar os níveis do BDNF hipocampal e do NGF no hipocampo e córtex pré-frontal. Por fim, realizamos as análises in sílico através do docking molecular, e verificamos a alta afinidade da crisina com os receptores de neurotrofinas TrkA, TrkB e p75NTR. Nossos resultados mostram que a crisina foi efetiva em melhorar o déficit de memória ocasionado pelo hipotireoidismo, e sugerimos que seu efeito terapêutico envolve a modulação de parâmetros associados aos sistemas glutamatérgico e neurotrofinérgico.
Resumen : The reduction in the secretion of the hormones 3,5,3'-triiodothyronine (T3) and 3,5,3',5'- tetraiodothyronine or thyroxine (T4) by the thyroid gland leads to the development of hypothyroidism, an endocrine dysfunction that is associated with neuropsychiatric disorders and cognitive decline. The flavonoid 5,7-dihydroxy-2-phenyl-4H-chromene-4-one or 5,7- dihydroxyflavone, popularly known as chrysin, presents therapeutic actions already elucidated, such as neuroprotective action in different studies of neurological disorders, including the memory improvement in rodents. In this sense, the aim of this thesis was to investigate whether chrysin is able to reduce the cognitive deficit caused by hypothyroidism and to verify the involvement of the glutamatergic, cholinergic and neurotrophinergic systems. Firstly, C57BL/6 female mice were divided into two large groups: control and hypothyroidism. Hypothyroidism was induced by continuous exposure to the antithyroid drug methimazole (MTZ) 0.1% + 0.475% sucralose for 31 days in drinking water. On day 31, blood was drawn from the tail vein and T3 and T4 levels were determined. Afterwards, the animals were separated into four groups: control, hypothyroidism, chrysin, hypothyroidism + chrysin. Chrysin (20 mg/kg) was administered from day 33 of treatment, daily for 28 days, orally. At the end of the treatment, the animals underwent behavioral tests for locomotion and memory. After behavioral tests, blood was collected to measure plasma levels of T3 and T4. Brain structurals (prefrontal cortex and hippocampus) were also collected for biochemical analyses. We analyzed the effect of chrysin in alleviating these memory deficits by in vivo, ex vivo and in silico analysis. Thus, this thesis involved two main studies separated into two published articles. In the first study, we assessed long-term memory through the Morris water maze and passive avoidance. In both tests, chrysin was able to reverse the memory deficit caused by hypothyroidism. Thus, we analyzed the glutamatergic system, through the levels of glutamate and activity of the enzyme Na+,K+-ATPase, and the cholinergic system through the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in brain structures. The results showed that chrysin acts by increasing glutamate levels in the prefrontal cortex and partially increasing these levels in the hippocampus, which were decreased in animals with hypothyroidism, and increased the activity of Na+,K+-ATPase in both brain structures which were decreased in animals with hypothyroidism. AChE activity was not affected by hypothyroidism. Thus, we highlight the protective action of chrysin on some molecular targets of the glutamatergic system that were altered by hypothyroidism, attenuating cognitive impairment in hypothyroid animals. In the 11 second study, we analyzed the neurotrophinergic system, through the assessment of long-term memory using the Morris water maze; these results corroborate the results of the first article, in which animals with hypothyroidism showed a memory deficit, and the treatment with chrysin was able to reverse this cognitive impairment. In the ex vivo analyses, we verified the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in which hypothyroidism decreased the level of these neurotrophins, and chrysin was able to normalize the levels of hippocampal BDNF and of the NGF in the hippocampus and prefrontal cortex. Finally, we performed the in silico analysis through molecular docking, and verified the high affinity of chrysin with the neurotrophin receptors TrkA, TrkB and p75NTR. Our results show that chrysin was effective in improving the memory deficit caused by hypothyroidism, and we suggest that its therapeutic effect involves the modulation of parameters associated with the glutamatergic and neurotrophinergic systems.
Palabras clave : Memory deficit
Flavonoids
Neuroprotection
Glutamatergic system
Neurotrophinergic system
Hypothyroidism
Déficit de memória
Flavonoides
Neuroproteção
Sistema glutamatérgico
Sistema neurotrofinérgico
Hipotireoidismo
CNPQ: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
Idioma: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Editorial : Universidade Federal do Pampa
Sigla da Instituição: UNIPAMPA
Campus: Campus Uruguaiana
Curso: Doutorado em Bioquímica
Citación : BORTOLOTTO, Vandreza Cardoso. Investigação da ação da crisina e os possíveis mecanismos envolvidos na redução do déficit de memória induzido pelo hipotireoidismo em camundongos. 107 p. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Universidade Federal do Pampa, Uruguaiana, 2021.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI : https://repositorio.unipampa.edu.br/jspui/handle/riu/7429
Fecha de publicación : 2021
Aparece en las colecciones: Doutorado em Bioquimica

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